前言

微生物无所不在，它们是影响人类及地球整体健康的一个重要因素。优化肠道菌群环境的种种努力，使人们对于在营养产品中添加益生菌和益生元的兴趣日增。如抗生素一样，益生菌和益生元的使用和效果应以循证医学为依据。这份临床报告的目的是回顾益生菌和益生元的医学应用，并就其作为膳食补充剂添加至儿童食品（包括婴儿配方）中所产生的已知的健康功效进行总结。报告中的建议可以帮助儿科工作者了解益生菌和益生元对各类患者的用处与功效，从而在临床应用中作出恰当的决定。

定义

益生菌：

是指含有足够数量活菌以改变宿主胃肠道菌群并能产生有益的健康功效的口服补充剂或食品。

益生元：

是指一些不可消化的食物成分，它们可以通过选择性地促进1种或多种内源性益生菌的生长和（或）活性，产生有益宿主健康的功效。

Postbiotic：

是指由益生菌产生的可以影响宿主生物功能的代谢副产物。

功能性食品：

是指所有能够产生健康功效的改制食品或食物成分，且该功效是原食物本身的任何营养素都不能产生的。正如其名称所显示的，功能性食品必须保留其食品本质，而且必须证明其可以在正常的进食量下产生相应的健康功效。功效可以包括有关改善健康和（或）降低疾病风险的作用。任何含有益生菌和益生元的食物都是功能性食品。含有益生菌、益生元和其他膳食营养素的酸奶，就是一个很好的例子。也可以把母乳当作功能性食品，因为母乳含有大量的低聚糖（益生元），还可能含有一些天然存在的益生菌（根据一项研究报道，每毫升挤出的母乳中含有个双歧杆菌）。

益生菌是些什么细菌？

益生菌往往是乳酸杆菌、双歧杆菌及链球菌属的成员。这些细菌是发酵性的专性或兼性厌氧菌，往往不运动、形状各异、产乳酸。固有的生物学特征，使它们可以在人类消化道中压倒潜在致病微生物而占有优势的主导地位。目前的推测是：这些细菌产生小分子的代谢副产物（包括短链脂肪酸，如丁酸），这些代谢副产物可以对宿主的生物功能进行有益的调节，它们有时被称为“postbiotic”，作为免疫调节因子发挥其生物作用。鼠李糖乳酸杆菌（LGG）、乳双歧杆菌及嗜热链球菌，是目前研究最多的益生菌。这些益生菌与下列革兰阴性、活动、不产乳酸的细菌存在生物学差异：例如，克雷白杆菌、假单胞菌、沙雷菌和变形菌，这类细菌也有可能在人类消化道内形成优势菌群。这些潜在有害菌可能移位穿越肠上皮细胞，导致人类疾病。人们还研究过某些酵母菌（例如布拉酵母菌）及其副产物，并常常把它们用作益生菌。益生菌可以分别作为药物或补充剂服用，它们可以混合/添加入或天然存在于功能性食品中。

益生元是些什么物质？

益生元通常以低聚糖的形式存在，它们既可以自然存在，也可以作为食物补充剂添加至食品、饮料及婴儿配方里。益生元不能被人体消化，它们在消化道内可以选择性地促进某些益生菌（特别是双歧杆菌）在结肠内的增殖。益生元低聚糖常常由10个或更少的糖分子组成，含有果糖链，在末端带1个葡萄糖分子。益生元低聚糖包括低聚果糖、菊糖、低聚半乳糖及大豆低聚糖。菊糖是一种合成的低聚糖，含有数个低聚果糖分子。那些构成膳食纤维的复杂多糖也可以看作是益生元物质。

使用益生菌预防和治疗临床疾病

对益生菌和益生元临床应用的相关综述见文后的参考文献。下面我们将探讨有关益生菌和益生元临床应用效果的实证分析结果。必须强调的是，虽然益生菌和益生元的某些健康功效目前尚缺乏证据支持，但不排除今后的临床研究会发掘出更多证据的可能性。

急性感染性腹泻

预防急性感染性腹泻

一些随机对照试验（RCT）结果显示，给健康婴儿和儿童服用益生菌，对预防急性胃肠道感染有一定的效果。大部分研究是在托儿所进行的。使用的益生菌包括LGG、嗜热链球菌、干酪乳酸杆菌、乳双歧杆菌和罗伊乳酸杆菌，用法是将益生菌添加至牛奶或配方奶中或作为口服补充剂服用。在RCT中，轮状病毒是急性腹泻最常见的致病原。

治疗急性感染性腹泻

那些在发达国家健康儿童中进行的、管理规范的RCT所取得的结果，为我们了解益生菌治疗急性感染性腹泻的效果提供了充分的资料。在腹泻早期使用益生菌往往效果更佳，而且对治疗那些无其他病症的婴儿或幼儿继发于病毒性胃肠炎的水样泻最为有效，但是对侵入性细菌感染所引起的腹泻则无效。因此，有证据支持在急性感染性腹泻早期使用益生菌，可以将腹泻时间减少1d。

抗生素相关性腹泻

预防抗生素相关性腹泻

就相关RCT所作的荟萃分析结果显示，使用益生菌预防儿童抗生素相关性腹泻是有效的。在上述的大部分研究中，均在开始抗生素治疗急性呼吸道感染（中耳炎）的同时使用益生菌。与对照组相比，使用益生菌可使抗生素相关性腹泻的风险从28.5%降低至11.9%[相对风险（RR）=0.44（95%CI：0.25～77）；P=0.]。LGG、乳双歧杆菌、嗜热链球菌和布拉酵母菌是RCT最常使用的益生菌。在这些研究中，儿童服用益生菌（添加益生菌的配方奶或单独的益生菌补充剂）作为预防性治疗。

过敏性疾病

预防过敏性疾病

新生儿及年幼婴儿肠道内细菌的定植顺序可能对免疫应答的发育具有重要影响。婴儿的饮食以及在遗传特征影响之下形成的肠道菌群，很可能影响免疫系统对自身/非自身抗原的识别以及对日后炎性反应类型的识别。怀孕期间，胎儿的炎性反应模式从细胞免疫（Th1型）偏向体液免疫（Th2型）。所以，婴儿早期的免疫反应普遍是偏Th2型的。如果免疫反应的模式不能全面、及时地从Th2主导转变为Th1/Th2平衡模式，就可能出现过敏性疾病。在肠道本身的产乳酸菌形成自然菌群的时候摄入益生菌，理论上可以引导免疫反应向Th1/Th2平衡模式发展。有证据显示，过敏性儿童与非过敏性儿童的肠道菌群是不同的。具体来说，过敏性儿童的肠道菌群比非过敏性儿童含有较多的梭状芽胞杆菌以及较少的双歧杆菌，这个现象就成了那些过敏性疾病高危婴儿（尤其是配方喂养的婴儿）补充益生菌的根据。

有结果显示，为了预防过敏性高危婴儿发生过敏性湿疹，在怀孕后期给母亲服用益生菌并在最初6个月的母乳喂养期间给母亲和婴儿服用益生菌，是有预防效果的。

治疗过敏性疾病

在1项RCT中，给53名患有中至重度过敏性皮炎的澳大利亚婴儿服用了8周的发酵乳酸杆菌或安慰剂。在第16周的最终评估中，根据“过敏性皮炎严重度评分（SCORAD）”指数，益生菌组婴儿较安慰剂组婴儿更多表现为皮炎范围和严重度的改善（P=0.01），这样的结果令人鼓舞。

治疗幽门螺杆菌感染

已发表的RCT报告显示，将益生菌作为治疗成人幽门螺杆菌感染的辅助疗法有一定的效果。在儿童中进行的1项RCT报告显示，补充益生菌组比安慰剂组有更好的幽门螺杆菌根除率[84.6%vs57.5%，RR=1.47（95%CI：1.12-2.0）]，腹泻、恶心和呕吐等不良反应在两组之间无显著差异。因此，益生菌可能对根除儿童幽门螺杆菌感染有一定的效果，但需要更多的研究予以确认。

慢性炎性肠病（IBD）

IBD包括慢性溃疡性结肠炎（CUC）和克隆病。据估计，约40%～70%的IBD患者儿童和成人常规使用替代医学（包括益生菌）作为处方药物的辅助或替代品。理论上，益生菌可能对治疗IBD有好处。有人提出，由于先天性炎性反应通路中存在各种遗传缺陷，对IBD有遗传易感性的人会对肠道菌群产生慢性炎性反应。在克隆病患者中发现1种遗传缺陷，这是第16号染色体CARD15基因的变异，在对消化道细菌（例如大肠杆菌）的应答过程中，可导致异常的慢性炎性反应。因此，通过补充益生菌调节肠道菌群环境，可能会减轻IBD患者的炎性反应。

预防和治疗癌症

对动物进行的RCT证明了功能性食品（例如酸奶及益生菌）在预防致癌过程方面具有良好的效果。然而，现有的RCT结果均不足以支持将益生菌常规用于成人或儿童癌症的预防或治疗。

联合使用益生菌和益生元预防过敏性疾病

芬兰的1项RCT结果显示，给孕妇及其婴儿采用益生菌/益生元联合疗法，可以预防（婴儿）过敏性疾病。共有名考虑可能分娩出过敏性高危婴儿（根据家长的过敏性疾病史进行推断）的孕妇被随机分为两组，在分娩前2～4周每天给予安慰剂或由4种益生菌联合FOS组成的混合剂。分娩后，也给其婴儿服食相同的安慰剂或益生菌/益生元混合剂。益生菌/益生元联合疗法可降低IgE相关性（过敏性）疾病的发病率[OR=0.71（95%CI：0.50～1.00）；P=0.]，也可降低以下2种疾病的发病率：湿疹[OR=0.74（95%CI：0.55～0.98）；P=0.]，过敏性湿疹[OR=0.66（95%CI：0.46～0.95）；P=0.]。

婴儿及儿童中使用益生菌和益生元的安全性

最近的一项研究专注于了解益生菌在健康足月儿中的耐受性及安全性。受试婴儿被随机分为高剂量益生菌配方组、低剂量益生菌配方组及对照组，对他们进行了18个月的观察，结果没有发现明显的不良情况。所有婴儿的生长指标都正常。两个益生菌配方组的腹痛报告数显著少于对照组，且看诊及使用抗生素的次数也较少（P＜0.）。另一项由Petschow等开展的研究给健康足月儿服用2周含有不同剂量LGG的益生菌婴儿配方，结果显示出良好的整体耐受性及成功的肠道定植，且无不良反应。

就目前所知，在婴儿配方中添加益生元是安全的，这一点我们已在前文对各项（Boehm等、Moro等、Schmelzle等以及Bettler和Euler）RCT报告的讨论中有所谈及。

安全性总结

欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（ESPGHAN）的营养委员会在之前提出，要确认益生菌和益生元产品在儿童中的安全性和效果，就必须开展更多的研究。目前，这些产品对于健康的婴儿和儿童来说似乎是安全的。该委员会也指出，最好设立一种集中监督机制，以确保益生菌的安全性、同一性和遗传稳定性。美国在监督及产品安全性方面的管理原则是：作为膳食补充剂（例如益生菌）销售的产品不需要获得美国食品药物管理局（FDA）的上市前评审和批准；但是，如果益生菌或益生元是作为专门治疗或预防某种疾病的产品来销售的话，则属于生物产品的类别，这就需要得到FDA的评审和批准。婴儿配方的制造必须遵守年婴儿配方法案的良好操作规范以及FDA的相关法规，因为这些产品常常用作婴儿的唯一营养来源，而此时的婴儿正处于生长和发育的关键时刻。还有一系列规章和要求规范婴儿配方的制造、成分和营养素含量。婴儿配方所使用的所有配料必须是安全而合法的，也就是说必须使用目前公认安全（GRAS）的、并符合FDA食品添加剂法规的配料。目前在市售婴儿配方中添加的益生元和益生菌，是被归类为公认安全的配料。

小　结1

母乳是一种天然的益生元，因此应作为6月龄以内婴儿的首选食物。低聚糖在母乳中含量丰富，是母乳益生元的一个重要组分。母乳喂养儿的消化系统通常是天然益生菌占优势。母乳可能含有一些自然存在的益生菌。

2

有证据显示，在急性病毒性胃肠炎引起的腹泻早期使用益生菌，可以使无其他病症的婴儿和儿童的腹泻时间缩短1d。有证据显示，使用益生菌可以有效预防抗生素相关性腹泻，但无证据显示其治疗有效。

3

一些研究的结果显示，在孕期给予母亲补充益生菌并在产后6个月继续给母亲和婴儿补充益生菌，可以预防过敏性高危婴儿发生过敏性疾病。

4

有证据支持将益生菌用于预防出生体重g以上早产儿的坏死性肠炎。然而，考虑到前述文献综述中提出的诸多未解之谜，因此很难确定有效的益生菌菌种或益生菌混合剂以及使用剂量。

5

使用益生菌治疗儿童期幽门螺杆菌感染、CUC和婴儿腹痛可能有效，但仍需要对此开展更多的研究。

6

使用益生菌预防癌症、过敏或其他疾病的长期健康功效，以及益生菌对婴儿期之后免疫系统发育的持续性效果，有待证明。

7

在婴儿配方粉中添加益生菌，已证明对健康足月儿无害。

8

在确认罹患严重或慢性疾病儿童摄入益生菌的安全性之前，不要给这些儿童使用益生菌。

9

益生元可能对减少健康儿童的常见感染和过敏性疾病有效。

全文摘自贝因美研究院

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