目前结直肠癌主要治疗包括化疗、靶向治疗以及免疫治疗，这篇文章带你全面了解、目前结直肠癌可行有效的治疗方案，多一个选择也就多一条路，机会也会大很多。文章可能有点长，但是非常有用。

目前结直肠癌常用的化疗药物主要有三种，即5-氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康。

常见的化疗方案为：FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙），FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙）,CapOx方案（卡培他滨+奥沙利铂），FOLFOXIRI方案（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康），5-Fu/leucovorin方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）等。

在具体的临床使用上，主张将化疗的疗效发挥到极致，也就是在患者可耐受的情况下，在临床治疗中尽可能将这三类药物都用到。

此外，作为5-氟尿嘧啶的衍生性药物，卡培他滨由于为口服制剂，所以目前在很多情况下是可以替代5-氟尿嘧啶，而在一般状况不好的患者，使用卡培他滨可能更具优势。

还有一种化疗药物TAS-（TAS-是日本公司研发的新型抗肿瘤药物）可供选择，临床上使用上为单药使用，主要用于三线及以上患者，也就是既往已经使用过5-氟尿嘧啶，奥沙利铂以及伊立替康后病情进展的患者。

需要特别指出的是，在三线治疗上，由于尚缺乏TAS-与瑞格菲尼的头对头的疗效研究，在三线治疗选择上还没有形成一致共识，尽管似乎TAS-的疗效在同安慰剂进行比较时要优于瑞格菲尼。

目前结直肠癌的靶向治疗主要分为5类，即抗肿瘤血管形成治疗，抗EGFR治疗，肿瘤免疫调控点治疗，抗BRAF治疗，抗Her2治疗等。

抗肿瘤血管形成治疗

抗肿瘤血管形成治疗为结直肠癌治疗的大类，目前已经获批对的药物主要有阿柏西普,雷莫芦单抗3,贝伐珠单抗,瑞格菲尼等。

从药物经济学角度来讲，贝伐珠单抗更有优势，一二线治疗均为其适用范围，阿柏西普以及雷莫芦单抗主要用于二线治疗，瑞格菲尼则主要用于三线以上治疗。

这两种靶向药的不良反应相同，主要为高血压，蛋白尿，皮疹，腹泻，手足综合症，动静脉血栓等。

癌症患者需要特别注意的是，除了有出现出血，胃肠穿孔等严重不良反应外，贝伐珠单抗还会对伤口愈合造成影响，故临床要求是至少在术后6周使用贝伐珠单抗，以免影响伤口愈合加重出血，穿孔的风险。

抗EGFR治疗

目前EGFR突变在结直肠癌中相当常见，其比率约为50%-80%，但是EGFR小分子抑制剂在结直肠癌中基本上没有市场，只是在临床应用上批准的药物主要为EGFR单克隆抗体，即西妥昔单抗与帕尼妥珠单抗两种药物。

这两种药物主要的区别为西妥昔单抗为人鼠契合性抗体，而帕尼妥珠单抗为完全人源化抗体（主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体），所以临床使用时帕尼妥珠单抗的输液反应发生率药低些（1%对3%）。

由于帕尼妥珠单抗和西妥昔单抗的作用机制均为抑制EGFR,常见的不良反应为皮疹，腹泻等。

目前这两种药物主要用于K-RAS野生型的患者，这部分患者的比例约在40%以上。但是最近越来越多的研究倾向于，使用这两种药物前对全RAS突变情况进行检测，即K-RAS与N-RAS。

简而言之，只要存在RAS突变，不管是K-RAS还是N-RAS，不管是其中的2号外显子还是3号或者4号外显子，一旦被检出则不能使用西妥昔单抗或者帕尼妥珠单抗。

此外，疾病的发病部位也会对药物的选择产生影响。目前越来越多的证据表明，位于左侧的结肠癌（包括直肠）患者使用西妥昔单抗或者帕尼妥珠单抗类的药物获益更加明显。

对于RAS野生型的患者，如果肿瘤位于右侧结肠的话，在靶向药物的选择上，只能选择抗血管形成类药物如贝伐珠单抗。而如果肿瘤位于左侧的话，则可选择抗EGFR抗体如西妥昔单抗,帕尼妥珠单抗或者抗肿瘤血管形成类药物。

在具体用药选择上，当抗EGFR治疗与抗肿瘤血管形成治疗都为可选方案时，到底选择哪一种作为首选治疗目前还没有临床的研究，患者可以根据自身病情去选择。

抗BRA突变治疗

面对BRAF突变时，恶性黑色素瘤与转移性非小细胞癌患者无疑是幸运的，但是，在结直肠癌中，BRAF的检出则意味着预后不良。

更令人遗憾的是结直肠癌的两种主要靶向治疗不管是抗血管形成治疗还是抗EGFR，就连以往BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在结直肠中也只有12%的有效率。

目前已有的证据似乎只有强有力的化疗如FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康）可与之抗衡。

一般来讲，BRAF突变主要有两种方式，即BRAFVE突变与非VE突变，两者在BRAF中突变所占比率分别为80%与20%。

抗HER2突变治疗

除了以上基因或者靶点外，另一个在结直肠癌具有潜在治疗靶点的基因为Her2，在结直肠癌中总的突变比率约为3%，临床上往往与RAS,BRAF等基因不共存。

年发表在柳叶刀肿瘤（thelancetoncology）的研究8表明，对于Her2扩增或者过表达的患者，使用针对Her2的靶向联合如曲妥珠单抗+拉帕替尼在二线以上的治疗能够带来30%的有效率。

目前FDA批准了派姆单抗（pembrolizumab）用于含有dMMR缺失或者微卫星高度不稳定（MSI-H）的晚期结直肠癌或者含有类似突变的其它瘤种。在FDA宣布这一惊世骇俗的决定不久，dMMR或者MSI-H开始成为继PD-L1之后最可靠的预测免疫调控治疗疗效的标记物之一。

按照FDA发布的批文，这一检测甚至不受瘤种的限制。换句话来讲，就是只要存在dMMR或者MSI-H突变，不管是什么瘤种，在缺乏有效治疗选择的前提下，都可以考虑免疫调控点治疗如派姆单抗。

而在随后的研究中，另一代表性的免疫调控点抑制剂纳武单抗(nivolumab)的疗效也在含有dMMR缺失的结直肠癌中被证实，从而使得晚期结直肠癌在靶向治疗上又多了一个治疗选择。

虽然在临床上含有dMMR或者MSI-H突变的患者的比例仅为5%，考虑到结直肠庞大的发病人群，以及免疫调控点抑制剂单药使用对这一人群高达40%以上的有效率，选择这个治疗方案的受益群体还是很大的。

结直肠癌是发病率很高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，在世界范围内的发病率居男性恶性肿瘤的第3位,女性恶性肿瘤的第2位。根据年中国癌症统计数据，结直肠癌已是我国发病率及死亡率均居第5位的肿瘤。经过近百年的努力，肿瘤免疫治疗已成为治疗肿瘤的手段之一，目前主要包括免疫检查点抑制剂、预防性免疫治疗、细胞因子、免疫调节剂、骨髓移植等。其中程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmeddeathligand1，PD-L1)免疫检查点抑制剂已被美国食品药品管理局批准用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等。PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负面共刺激受体，与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应子T细胞功能。当肿瘤细胞与T淋巴细胞相互作用时，首先肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合物和T细胞表面的T细胞受体分子相互作用激活了T细胞的抗肿瘤功能，但是当肿瘤细胞表面高表达的PD-L1接触T细胞表面的PD-1受体，可抑制T细胞受体传递信号并且下调T细胞效应功能，诱导T细胞失活，进而帮助肿瘤细胞逃离免疫介导的攻击。许多类型的肿瘤细胞，通过上调PD-L1表达，以达到免疫逃逸的目的。对抗这样的负性调节机制，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂阻止PD-L1/PD-1结合，使得重新激活T细胞效应功能，解除对免疫系统的抑制，阻断肿瘤转移及减轻肿瘤负荷。

目前PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在治疗晚期结直肠癌上已取得令人鼓舞的结果，本文将对其单药的安全有效性、联合治疗疗效、生物标记物方面进行综述阐述。

1、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期结直肠癌

Nivolumab是一个抗PD-1全人源化单克隆IgG4抗体。年JulieR.Brahmer等人报告Nivolumab在39名难治性实体瘤的I期临床试验，其中14名为转移性结直肠癌患者。最好效果为1名伴腹内淋巴结转移的高频微卫星不稳定(highfrequencymicrosatelliteinstability,MSI-H)结直肠癌患者，这位患者接受了5程3mg/kgNivolumab治疗后获得了至少21个月的完全缓解，其余患者无缓解，3年后随访此患者仍为临床及影像学完全缓解。年一项Nivolumab针对名晚期或转移实体瘤患者的Ib期临床研究中19例为转移性结直肠癌的患者，但均没有客观缓解，其MSI状态未知，其中7名经过PD-L1检测，只有1人为阳性。例中共10.8%（32例）患者出现治疗相关不良反应，包括乏力、结肠炎等，其中3名患者因治疗相关性肺炎死亡，1人为结直肠癌患者。

BMS-是高亲和力全人源化的抗PD-L1特异性IgG4单克隆抗体。年JulieR.Brahmer等人发表了BMS-针对名既往治疗失败的晚期或转移实体瘤患者I期临床研究结果，其中18名结直肠癌患者（MSI、PD-L1状态未知）均无客观缓解。以上三项研究均提示非筛选的晚期结直肠癌患者对抗PD-1/PD-L1治疗效果不佳。

Pembrolizumab是抗PD-1高亲和力人源化IgG-4-kappa单克隆抗体。年公布的Pembrolizumab治疗既往标准治疗失败或未能接受治疗的PD-L1表达阳性的晚期结直肠腺癌（KEYNOTE-）临床研究结果。该实验筛选例转移性结直肠腺癌患者中PD-L1表达阳性（免疫组化1%染色）为33例（21%），其中入组试验的23例患者无完全缓解，仅有1例MSI-H患者达到部分缓解，疾病进展比例高达70%。认为根据PD-L1阳性在晚期结直肠癌患者中未能筛选出抗PD-1治疗的优势人群，且PD-L1阳性率方面仍存在一些问题，如PD-L1表达受多种机制调控，不明确何种检验或试剂是最佳选择，或者在计算时PD-L1阳性率是仅以肿瘤细胞表达量抑或联合周围间质细胞表达总和计算等。

D.T.Le等人设想KEYNOTE-中唯一达到部分缓解的结直肠癌患者是由于其在基因学方面有着重要特征，完成了一项以肿瘤基因学特征筛选患者并评估抗PD-1疗效的II期临床试验]，对免疫治疗有里程碑式的指导意义。此项试验将入组的41名前期治疗失败的晚期患者分为三组：错配修复基因缺失（mismatchrepair-deficient,dMMR）的结直肠癌（11例），无错配修复基因缺失（mismatchrepair-proficient,pMMR）的结直肠癌（21例）以及dMMR其他肿瘤（9例）。主要研究终点为免疫相关的客观反应率（immune-related-objectiveresponserate,irORR）和20周免疫相关无进展生存率（immune-relatedprogression-freesurvivalrate,irPFSR）。在dMMR的结直肠癌中irORR与20周irPFSR为40%、78%，dMMR的其他肿瘤irORR与20周irPFSR为71%、67%。然而pMMR的结直肠癌为0%、11%，明显低于dMMR组。且按传统RECIST标准评估的客观缓解率及疾病控制率分别为dMMR40%、90%，pMMR0、11%。dMMR中位无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）及总生存期（overallsurvival,OS）未达到，pMMR组为2.2及5.0月。全外显子测序揭示dMMR组（包括遗传及散发）突变负荷为pMMR组20倍以上（对比73），具有统计学差异。免疫治疗显著提升的PFS及OS与肿瘤的突变负荷相关，提示检测错配修复基因缺失状态或突变负荷可以预测患者抗PD-1抗体治疗预后,且证实Pembrolizumab在难治性转移性结直肠癌dMMR患者的二线治疗中有明确疗效，是晚期结直肠癌免疫治疗的一大进步。在年2月美国病理学家协会等制定的评估抗EGFR靶向治疗及传统化疗治疗结直肠癌效果的分子生物标志物指南中也据此指出晚期结直肠癌的MMR状态在PD-1/PD-L1免疫治疗中具有预测意义。在此项实验中，大于5%患者出现不良反应，最常见为疼痛（34%）、乏力（32%），而甲状腺功能异常（10%）被认为与dMMR状态相关。ASCO年会上更新该试验前两组患者扩展试验的结果：共53名既往至少2种治疗方案失败的转移性结直肠癌患者（28例dMMR，25例pMMR）接受perbrolizumab治疗，中位随访时间8.7月。dMMR组20周反应率及疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为50%、89%，pMMR组为0%、16%。dMMR组中位PFS及OS未及,pMMR组为2.4月、6月。dMMR组24月无进展生存率为61%，24月总生存率66%，认为perbrolizumab为dMMR患者可带来较持久的临床获益。年美国胃肠肿瘤研讨会上研究者更新对于第三组患者的研究进：这项研究拟入组71例患者，已入组dMMR非结直肠癌的消化道肿瘤患者17例，其中壶腹癌4例、胰腺癌4例、胆管癌3例、小肠癌3例、胃癌3例均接受同上perbrolizumab方案。在摘要发表时10名患者可评价，中位随访时间为7.6月，其客观反应率50%，疾病控制率70%。OS达21月，中位PFS未达到。认为perbrolizumab在dMMR的消化道肿瘤中疗效值得期待。

2、联合治疗方案

2.1PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体

ASCO年会上研究者公布评估Nivolumab联合Ipilimumab方案在MSI-H及非MSI-H结直肠癌的患者中疗效的II期临床试验（Check-Mate）中期结果。该试验将患者分为单药组（33例MSI-H患者）和联合用药组（26例MSI-H患者+23例非MSI-H患者）。首要研究终点是研究者评估客观缓解率，次要研究终点是独立放射学复核委员会(independentradiologyreview