研究白癜风的专家 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/170624/5488012.html肺癌丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破
精准医疗丨一例FGFR2融合的胆管癌治疗路程"胆管癌（CCA）既罕见又具侵袭性，目前的系统治疗标准吉西他滨联合顺铂只能产生有限的生存结果。然而，FGFR抑制剂Pemigatinib和Infigratinib（BGJ），IDH1抑制剂Ivosidenib（Tibsovo）等靶向药物在临床试验中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，给胆管癌的治疗带来了新的希望。
"胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一种罕见（大多数国家发病率低于6/,）但致死率极高的恶性肿瘤，约占所有消化系统肿瘤的3%。根据解剖部位，胆管癌可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA），它们有特殊的相似之处，但也有肿瘤间和肿瘤内部的差异，这些差异会影响肿瘤的病理机制和预后。1▲胆管癌（CCA）的分型
胆管癌诊断时往往已经处于晚期而失去手术机会。晚期胆管癌的治疗选择有限，吉西他滨联合顺铂是目前标准的一线治疗方案，但疗效有限且不良反应比较明显，至今尚无推荐的二线治疗方案，5年总生存率约为5%。在胆管癌中，有近40％的患者存在潜在的可靶向性的基因突变，具有靶向治疗的可能。2
胆管癌的遗传异质性很高，在超过70％的胆管癌中至少可以检测到1个分子或遗传突变。胆管癌患者的主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，其中最重要的两个是FGFR2融合和IDH1突变，因为针对这两个基因突变，现在已有很好的药物正在积极的推进和发展并进入到临床研究和审批阶段，预计很快会进入临床应用，进一步改善胆管癌患者的生存。
1FGFR抑制剂FGFR，即成纤维细胞生长因子受体（FibroblastGrowthFactorReceptor），FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点，是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。
▲成纤维细胞生长因子受体（FGFR）FGFR2基因状态的改变与胆管癌（CCA）发生发展密切相关，FGFR2基因融合在胆管癌中的发生率高达45%。
▲胆管癌更常见FGFR2基因融合
⑴Pemigatinib，一种选择性的口服FGFR1/2/3抑制剂，目前正在接受FDA的优先审查，用于治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。3
在年ESMO大会上进行的开放标签，单臂II期FIGHT-试验的数据显示，FGFR2基因融合或重排的患者人群对Pemigatinib反应强烈且持久。4此研究结果于0年3月20日发表于《LancetOncol》。5
FIGHT-试验入组条件为至少接受过1次治疗后出现疾病进展的胆管癌成人患者。试验将患者分为三组，A组包括例FGFR2基因融合/重排的患者，B组包括20例具有其他其他FGF/FGFR基因突变的患者，C组组包括18例无FGF/FGFR基因突变的患者，所有患者均接受口服Pemigatinib13.5mgQD治疗（服药2周，停药1周），直到疾病进展或出现不可耐受毒性。试验结果显示，在携带FGFR2基因融合或重排的A组患者中，pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率（ORR），中位持续缓解时间（DOR）达到7.5个月，中位总生存期（OS）为21.1个月（数据截止时，OS尚不成熟，14.8～未达到）。相反，在B组和C组未观察到反应。
▲FIGHT-试验A,B,C三组OS情况
⑵Infigratinib（BGJ）是一种选择性的口服FGFR抑制剂，0年1月，FDA根据年ESMO大会上首次公布的II期临床试验（N=71）的结果，授予Infigratinib治疗一线晚期或转移性一线成人胆管癌患者的快速通道称号。6,7,8
在开放标签试验中（NCT），共招募了71名患有FGFR2融合/重排的患者。试验结果显示，所有FGFR2融合阳性患者的ORR（确认和未确证）为31.0％，疾病控制率为83.6％。中位PFS为6.8个月（95％CI，5.3-7.6），中位OS为12.5个月（95％CI，9.9-16.6）。▲Infigratinib在FGFR2融合患者中的ORR2IDH1抑制剂IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶1/2）是人类癌症中代谢基因发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。在胆管癌中，高达20％的患者携带IDH1突变，且该突变与更差的预后相关。
研究人员正在评估ivosidenib（一种口服的IDH1抑制剂）作为胆管癌的潜在靶向疗法。根据在年ESMO大会上提出的关键性III期ClarIDHy研究（NCT）的发现，这种药物可能代表一种改变治疗方法的进步。9
在试验中，例既往接受过1~2次治疗、处于晚期并经检测携带IDH1基因突变的胆管癌患者被随机分配成每日毫克口服ivosidenib（n=）或安慰剂（n=61）两组。在出现影像学进展的迹象后，允许从安慰剂组转到ivosidenib组。
试验结果显示，Ivosidenib组的mPFS更高，为2.7个月，安慰剂组为1.4个月。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为21.9%，显著改善晚期IDH1突变的胆管癌患者的无进展生存期。Tibsovo组患者的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月。
▲ClarIDHy试验Ivosidenib和对照组OS情况
除了FGFR2基因融合及IDH1基因突变以外，对于不同胆管癌亚型分子突变的研究（EGFR/NTRK/ALK等）为临床上寻找针对特异性胆管癌亚型的治疗靶点提供了一定的理论依据，靶向治疗将会是未来胆管癌的有效治愈手段（手术/肝移植）之一。
现在或未来，
胆管癌需要做基因检测么？
需要！
因为，还有希望存在!
参考资料：
1.Expertconsensusdocument:Cholangiocarcinoma:currentknowledgeandfutureperspectivesconsensusstatementfromtheEuropeanNetworkfortheStudyofCholangiocarcinoma(ENS-CCA)..NatRevGastroenterolHepatol.May;13(5):-80.
2.Nakamura,H.etal.Genomicspectraofbiliarytractcancer.Nat.Genet.47,3–().
3.IncyteannouncesacceptanceandpriorityreviewofNDAforpemigatinibasatreatmentforpatientswithcholangiocarcinoma[newsrelease].Wilmington,DE:Incyte;November27,.bit.ly/35KAHZf.AccessedMarch23,0.
4.VogelA,SahaiV,HollebecqueA,etal.FIGHT-:aphase2studyofpemigatinibinpatients(pts)withpreviouslytreatedlocallyadvancedormetastaticcholangiocarcinoma(CCA).Presentedat:ESMOCongress;September27-October1,;Barcelona,Spain.AbstractLBA40.
5.Abou-AlfaGhassanK,SahaiVaibhav,HollebecqueAntoineetal.Pemigatinibforpreviouslytreated,locallyadvancedormetastaticcholangiocarcinoma:amulticentre,open-label,phase2study.[J].LancetOncol.,0,undefined:undefined.
6.BridgeBioPharma’sQEDtherapeuticsreceivesfasttrackdesignationforinfigratinibinadultswithfirst-lineadvancedormetastaticcholangiocarcinomaandorphandrugdesignationforinfigratinibfortreatmentofcholangiocarcinoma[newsrelease].SanFrancisco,California:BridgeBioPharmaInc;January6,0.Bit.ly/2s17Ald.AccessedMarch23,0.
7.JavleM,LoweryM,ShroffRT,etal.PhaseIIstudyofBGJinpatientswithfgfr-alteredadvancedcholangiocarcinoma.JClinOncol.;36(3):–.doi:10./JCO..75.9
8.JavleM,KelleyRK,RoychowdhuryS,etal.AphaseIIstudyofinfigratinib(BGJ),anFGFR-selectivetyrosinekinaseinhibitor(TKI),inpatientswithpreviously-treatedadvancedcholangiocarcinomacontainingFGFR2fusions.In:ProceedingsfromtheESMOCongress;October19-23,;Munich,Germany.Abstract.
9.Abou-AlfaGK,MaracullaTM,JavleM,etal.ClarIDHy:Aglobal,phase3,randomized,double-blindstudyofivosidenib(IVO)vsplaceboinpatientswithadvancedcholangiocarcinoma(CC)withanisocitratedehydrogenase1(IDH1)mutation.Presentedat:ESMOCongress;September27-October1,;Barcelona,Spain.AbstractLBA10_PR.
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