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年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）已于1月23日~1月25日在美国旧金山召开，会上围绕食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌等内容进行了学术动态的更新和讨论。百济神州医学事务部联合本报择取了6篇来自胰腺癌领域的研究摘要，将其整理为4个方向内容，介绍本次会议中胰腺癌治疗领域的各项突破进展。

周军教授

医院消化内科副主任医师。肿瘤学博士。

中国老年肿瘤协会胃肠肿瘤分委会副干事长，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员，CSCO胃肠间质瘤专家委员会秘书。中国胃肠肿瘤临床研究协作组秘书。

白蛋白紫杉醇——老药新用又一春

[摘要]随机对照Ⅱ期研究：白蛋白结合型紫杉醇联合S-1对比白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期胰腺导管腺癌的有效性和安全性。

背景：与吉西他滨（Gem）单药相比，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（nab-P/Gem）显著提高了转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的生存率，但由于骨髓抑制的增加，客观缓解率（ORR）被限制在23%左右。中国的两项Ⅱ期临床研究表明，nab-P联合S-1的ORR为50.0%～53.1%，此方案具有较低的血液学毒性。

结果：选取年6月~年6月入组的40例PDAC患者，其中局部晚期患者占27.5%，转移患者占72.5%。42.5%为男性患者，中位年龄为61岁（36~75岁）。nab-P/S-1组的中位治疗时间为2.7个月（n=20），nab-P/Gem组的中位治疗时间为2.6个月（n=20）。在意向治疗（ITT）人群中，两组的ORR和疾病控制率（DCR）分别为35.0%vs.25.0%（P=0.49）和70.0%vs.70.0%；两组原发灶的ORR为30.0%vs.25.0%（P=0.72）。在可评估患者中（nab-P/S-1n=18，nab-P/Gemn=18），ORR、DCR和原发灶ORR分别为38.9%vs.27.8%，77.8%vs.77.8%和35.3%vs.29.4%。中位随访时间为5.0个月（随访时间范围从0.3个月~11.4个月），nab-P/S-1组和nab-P/Gem组的mPFS和6个月PFS率分别为6.3个月vs.5.7个月和56.1%vs.36.2%（P=0.61），mOS尚未达到。nab-P/S-1组和nab-P/GEM组均有30%的患者发生了3/4级不良反应：白细胞减少/中性粒细胞减少为15%vs.25%，中性粒细胞减少症伴发热为0vs.5%，皮疹发生率为0vs.5%、腹泻发生率为10%vs.0%。

结论：与nab-P/Gem组相比，nab-P/S-1组具有较高的ORR、原发灶ORR和较长的PFS，但未达到显著性差异。nab-P/S-1方案可能具有更低的血液毒性。目前，患者的生存情况还在进一步的随访中。

作为这项研究的主要研究者之一，周军教授点评如下：

这是一项单中心探索性研究。在本研究之前，有两项中国II期研究的结果均提示，AS方案（nab-P联合S-1）的有效率可能高达50%。但是PFS/OS并不一定优于既往NG方案（nab-P/Gem）的数据。我们以此为依据，设计了该随机对照的探索性试验，目的有两个：①比较AS/NG方案的有效率，②通过观察原发灶缩小的情况，探讨AS方案介入新辅助/治疗领域的可能性。因此在研究中我们仅入组了原发灶未切除的LAPC/mPC。研究结果显示，在可评估患者中AS有效率为38.9%，原发灶的有效率为35.3%；而对照组NG的有效率接近30%与既往文献类似。此外，由于随访周期不足，OS尚未获得，但两组PFS没有差别，均与既往研究数据相似。

根据本研究结果，我们得出以下推论：①AS方案的有效性与NG类似，可以考虑在晚期化疗中替代NG方案使用；②鉴于原发灶有效率也相对较好，在新辅助化疗的临床研究/实践中也可以使用AS；③AS方案与NG相比，有着更低的骨髓毒性和皮疹；④由于AS/NG的生存数据无明显差异，与既往研究结论相符，两个方案的随机对照Ⅲ期研究可能很难达到优效的研究终点。

[摘要]吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗老年患者转移性胰腺癌：每周期两次治疗剂量足够吗？

背景：转移性胰腺癌患者的平均确诊年龄为70岁。吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GA）作为治疗转移性胰腺癌（mPC）的一线方案，由于药物毒性原因，其剂量经常从每周期（28天一周期）第1、8和15天的传统给药方案（TDS）改变为每周期2次给药的改进给药方案（MDS）。先前的研究表明，MDS组与TDS组的OS率相似。这项回顾性研究分析老年PDAC患者使用GA方案治疗，TDA和MDS方案的治疗时间（TOT）和OS的差异。

结果：研究回顾性分析了年1月1日~年5月31日共例接受治疗的年龄大于等于65岁的患者，其中TDS组例，MDS组例。TDS组诊断时的中位年龄为72岁（65~85岁），MDS组的中位年龄为73岁（65~85岁）（P=0.）。例患者接受GA作为一线治疗，60%患者使用TDS方案，40%患者使用MDS方案。两组患者基线水平没有显著差异。

在一线治疗中，TDS组比MDS结果更好[未经调整的中位治疗时间（TOT）为3.68个月vs.1.55个月，P0.0，OS为8.82个月vs.4.67个月；P0.]，在二线治疗中，结果也是一致的。TDS组比MDS结果更好[未经调整的中位治疗时间（TOT）为3.68个月vs.1.55个月，P0.0，OS为8.82个月vs.4.67个月；P0.]

结论：这个大型真实世界队列研究发现，一线应用GA治疗的老年mPC患者，MDS方案相比TDS方案在TOT和OS方面没有达到非略效性标准。这是一项回顾性研究，因此对于患者选择MDS的原因并不清楚，这个因素可能会影响研究的结果。该研究结果表明，剂量强度对于mPC患者可能是重要的。

免疫治疗——曙光初现

伊匹单抗/纳武利尤单抗(ipi/nivo)联合治疗进展性胰腺胆管癌和具有胚系BRCA基因突变或RAD51基因突变患者的疗效

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）在未经选择的胰腺癌、胆管癌患者中没有表现出明显临床疗效。存在DNA损伤修复突变的肿瘤，如BRCA和RAD51基因突变，基因组的不稳定性增加，包括增加肿瘤突变负荷（TMB），更多的肿瘤浸润免疫细胞，以及T细胞炎症信号的聚集。研究假设存在DDR突变，如BRCA或RAD51基因突变的患者可能对ICIs敏感。

结果：研究纳入7例胰腺癌、胆管癌患者。其中6例PDAC患者，1例胆管癌患者。

患者1为胰腺癌，具有BRCA1突变，经治疗达到CR。在手术切除病灶后应用吉西他滨/卡培他滨（gem/cape）联合辅助治疗，在辅助治疗结束1年后，活检证实患者出现了肺和腹膜后复发。随后接受了ipi/nivo联合治疗并达到CR，之后用nivo维持治疗20个月。

患者2为进展期不可切除胆管癌患者，gBRCA1突变。在接受吉西他滨/顺铂治疗后，疾病进展。随后使用Ipi/Nivo。使用4个剂量之后，患者小脑出现活检证实的转移灶，停用了ICI治疗。患者在没有接受其他治疗的情况下，维持CR状态17个月。

患者3具有RAD51C突变，被诊断为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC），并接受了6个月FOLFIRINOX方案治疗，之后进入奥拉帕利临床试验进行了12个月的治疗。进展后，该患者又经5-FU/伊立替康脂质体治疗、吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇/顺铂联合治疗和FOLFIRINOX方案治疗后，疾病均快速进展。随后，患者接受了ipi/nivo联合治疗，癌性疼痛得到快速有效的缓解，并且肿瘤标志物水平也明显降低。在随后的5个月内，Nivo维持治疗维持PR，患者临床症状和肿瘤标志物水平也在不断改善。

患者4为gBRCA1突变的mPDAC患者。使用1次FOLFIRNOX后由于严重不良反应，改为吉西他滨/顺铂治疗，后续使用5-Fu/脂质体伊利替康出现较好应答，随后进行了远端胰脾切除术。术后2个月CT发现疾病进展。使用Ipi/Nivo治疗后，肿瘤标记物显著下降，影像学显示疾病稳定。

患者5为局部PDAC患者，gBRCA2突变。Whipple术后使用吉西他滨/顺铂辅助治疗，1年后复发。初始用FOLFIRINOX，随后使用奥拉帕利和5-FU/脂质体伊利替康疾病进展。使用Ipi/Nivo3个周期后，达到SD。但随后由于严重的irAE治疗中断。

患者6为局部进展胰腺癌患者，伴有BRCA2突变，在使用3周期的Ipi/Nivo后出现肿瘤标志物呈指数增长并伴有临床症状恶化（见上图）。

患者7为gRAD51D突变的LAPC患者，在使用3周期的Ipi/Nivo后出现影像学和临床症状进展。

结论：在这个回顾性队列研究中，7例MSS的进展期胰腺癌或胆管癌患者，有5例经Ipi/Nivo治疗后获得临床获益，包括一些低TMB的患者。通常认为胰腺癌、胆管癌对ICIs治疗不敏感，但这项研究表明，DDR突变的患者可能对ICIs治疗有反应，但需要进一步评估。

PARP抑制剂——安全性数据

Ⅲ期POLO临床研究：分析胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌（mPaC）患者在奥拉帕利维持治疗中的不良反应事件（AEs）

背景：在POLO研究中，对于在一线应用铂类化疗后疾病未进展（HR0.53；95%CI0.35–0.82）（Golan等人，NEJM年）的gBRCAmmPaC患者，与安慰剂相比，应用奥拉帕利维持治疗具有良好的安全性，且PFS率亦得到显著提高。本研究分析了POLO研究中常见的AEs及其处理方法。

结果：在例随机抽取的患者中有例接受了治疗。其中，奥拉帕利组91例；安慰剂组60例，所有接受治疗的患者均纳入安全性分析。奥拉帕利组的中位治疗时间为6.0个月，安慰剂组为3.7个月。大部分AE事件为低级别的AE事件。奥拉帕利组36（40%）例出现≥3级AE，对照组14（23%）例出现≥3级AE。奥拉帕利组4例患者出现4级AE。AE事件发生较早，奥拉帕利组出现AE事件的平均时间小于2个月。

结论：对于存在gBRCA突变的mPC患者，应用奥拉帕利维持治疗，AE事件发生较早，常见的AE事件包括疲劳/乏力、恶心、腹泻、贫血、食欲下降和呕吐。除了疲劳/乏力和腹泻，其余AE事件发生率不会随着时间推移而增加。

通常为低级别AE事件，大部分患者无需调整药物剂量。如果需要调整剂量，也能通过支持治疗、中断给药及降低剂量进行管理。

gBRCA突变的mPDAC患者，一线使用铂类治疗无进展后，使用奥拉帕利维持治疗耐受性较好。奥拉帕利在POLO研究中展现的安全性特征与其他类型肿瘤一致。

新药研发——折戟沉沙

随机、双盲、安慰对照Ⅲ期临床研究（HALO-）：未经治疗的透明质酸（HA）高表达mPDAC患者联合PEGPH20+白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨（AG）治疗的疗效及安全性

背景：透明质酸（HA）是PDAC肿瘤微环境的主要成分。PEGPH20可以降解透明质酸，重塑肿瘤微环境。在PDAC模型中，PEGPH20具有抗肿瘤活性，增加了肿瘤微环境中抗肿瘤药物的释放，从而提高疗效。一项随机的Ⅱ期研究显示，PEGPH20+AG（PAG）联合治疗在mPDAC中有具有很好的疗效，并可将HA积聚作为生物标记物。本研究报告了一项针对HA高表达的mPDAC患者的Ⅲ期临床研究。

方法：将年龄≥18岁且未经治疗的HA高表达型mPDAC患者按2:1的比例随机分入（按地区分层）PAG治疗组和安慰剂+AG治疗组。主要终点为OS；次要终点包括PFS、ORR和安全性。用RECISTv1.1系统独立评估药物反应。预计样本量约为例，在出现个死亡病例后，评估OS的HR是否达到0.67（93%把握度，双侧a=0.05）。

结果：截至年5月20日，例中有例被纳入ITT分析（PAG患者例，AG患者例)。PAG和AG组的基线特征无差异。当出现个死亡病例后，PAG组和AG组的中位OS分别为11.2个月和11.5个月(HR1.00，95%CI0.80-1.27;P=0.97)；中位PFS两组均为7.1个月(HR0.97,95%CI0.75–1.26)；ORR为34%vs.27%。3级以上的AEs（PAGvs.AG）包括：中性粒细胞减少症(44%vs.47%)、血小板减少症(21%vs.16%)和疲乏(16%vs.10%)；3级以上血栓栓塞（TE）事件发生率为6%vs.7%，出血事件为5%vs.2%，肌肉骨骼事件为13%vs.5%。

结论：PAG相比AG方案没有改善临床结果，PAG的安全性与既往研究一致。

随机对照Ⅲ临床试验（SEQUOIA研究）：以FOLFOX为方案的二线治疗中联合Pegilodecakin治疗PDAC患者

背景：对于在一线吉西他滨化疗（Gem）后进展的晚期mPDAC患者，有效的治疗方法十分有限。而FOLFOX对于Gem难治性患者是有效的。Pegilodecakin是一种聚乙二醇化重组IL-10，是IL-10受体激动剂，可以诱导CD8+T细胞的STAT1和STAT3通路磷酸化，增加肿瘤内抗原激活的CD8+T细胞的数量。Ⅰ期研究表明，Pegilodecakin(PEG)联合FOLFOX对于Gem难治的PDAC患者具有良好的疗效，这为Ⅲ期研究（SEQUOIA研究）提供了理论依据。

方法:研究纳入经吉西他滨为基础的一线治疗失败的胰腺导管腺癌患者，一组接受12周期的FOLFOX联合pegilodecakin治疗，一组接受单纯FOLFOX方案化疗，试验组的患者后续可以继续接受pegliodecakin单药维持治疗。主要研究终点为OS，次要终点为PFS、ORR和安全性。预计样本量约为，评估OS的HR是否达到0.74（85%把握度，双侧a=0.05）。

结果：截至年9月9日，例患者被随机分为PEG+FOLFOX组(例)和FOLFOX组(例)。多数患者(94.7%)一线治疗时采用Gem+白蛋白结合型紫杉醇方案。两组中位OS无显著差异，FOLFOX+PEG联合治疗组和FOLFOX组mOS分别为5.8个月和6.3个月[HR=1.，95%CI（0.,1.）,P=0.]。两组PFS没有显著性差异，两组mPFS均为2.1个月[HR=0.,95%CI（0.,1.），P=0.]。PEG+FOLFOX组ORR为4.6%，FOLFOX组为5.6%。PEG+FOLFOX组3级AEs发生率比对照组高5%，包括血小板减少（25.2%vs.3.6%）、贫血（16.2%vs.4.0%）、中性粒细胞减少症（29.5%vs.22.7%）和疲乏（17.6%vs.10.8%）。

结论：以FOLFOX为方案的二线治疗中联合Pegilodecakin并未能进一步延长PDAC患者生存期。安全性结果与之前PEG+化疗观察到的数据一致；药物毒性可控制并可耐受。关于生物标志物检测的研究正在进行，也有pegildecakin联合PD-1抑制剂在其他瘤种中的研究正在开展。

编辑整理

崔楠傅艳燕